¿Cómo ayuda la ketamina a combatir las creencias depresivas?
El trastorno depresivo atrapa al paciente en una visión negativa del mundo que le rodea. KieferPix / Shutterstock

¿Qué determina lo que creemos sobre el mundo, nosotros mismos, nuestro pasado y nuestro futuro? La neurociencia cognitiva sugiere que nuestras creencias dependen de la actividad de nuestro cerebro, concretamente de cómo procesa la información sensorial para dar sentido a nuestro entorno.

Estas creencias (definidas como estimaciones de probabilidad) son el núcleo de los procesos cerebrales predictivos que permiten a nuestro cerebro predecir la estructura probabilística del mundo que nos rodea. Estas predicciones pueden ser incluso los elementos fundamentales a partir de los cuales se construyen nuestros estados mentales, como las percepciones y las emociones.

Así, muchos trastornos psiquiátricos, como la depresión o la esquizofrenia, se caracterizan por creencias inusuales cuyo origen es difícil de comprender. Sin embargo, si se identificaran bien los sistemas cerebrales que subyacen a ellos, podrían constituir una importante diana de acción terapéutica para aliviar el sufrimiento asociado a estos trastornos.

¿Cómo actúa la ketamina?

Así lo sugiere el estudio que hemos publicado recientemente en la revista JAMA psychiatry. Hemos explorado el efecto del fármaco psicotrópico disociativo ketamina en los mecanismos de actualización de creencias (cómo cambiamos nuestras creencias en respuesta a la información) en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Mientras que los antidepresivos convencionales tardan varias semanas en ser eficaces, la ketamina, que es un antagonista de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) de las neuronas, produce efectos antidepresivos iniciales en cuestión de horas. Durante su administración, también provoca una experiencia disociativa de despersonalización con la sensación de abandonar el propio cuerpo o autoscopia.

Este rápido inicio de acción y los inesperados efectos disociativos plantean preguntas sobre los procesos implicados en su eficacia terapéutica, y constituyen un misterio en la frontera de la farmacología y la neurociencia.

Sesgos cognitivo-afectivos en la depresión

Según la Organización Mundial de la Salud, la depresión afecta a unos 280 millones de personas en el mundo y provoca que 700 000 cometan suicidio cada año. Las creencias depresivas (pesimismo, devaluación, rechazo, experiencia de fracaso) son uno de los síntomas más característicos. Se dice que estos temas negativos son congruentes con el estado de ánimo, ya que su contenido es homogéneo con el tono afectivo del sujeto.

Estas creencias son cruciales porque influyen en la percepción y las acciones, provocando un fenómeno de autorrefuerzo negativo. La creencia de ser rechazado por el entorno promueve progresivamente el retraimiento, reforzando a su vez la creencia de ser “inútil”. Una vez que el bucle se ha cerrado sobre sí mismo, es difícil salir de este círculo vicioso.

Desde las investigaciones realizadas por el psiquiatra Aaron Beck, un gran número de trabajos han sugerido que la forma en que se codifica la información en las redes de creencias según su valencia (su carácter positivo o negativo) puede estar implicada en la generación de estas creencias depresivas.

De hecho, se ha demostrado que tendemos a codificar información preferentemente positiva. Este fenómeno, denominado sesgo afectivo, es el responsable de generar creencias ligeramente más positivas que la realidad: tendemos a creer que somos más inteligentes, más atractivos, mejores conductores o mejores amantes que la realidad estadística.

En la depresión, este sesgo desaparece o se invierte: los pacientes integran más información con valencia negativa, generando con el tiempo creencias más oscuras sobre el mundo, ellos mismos o el futuro. Este fenómeno de inversión del sesgo afectivo puede ser una de las claves para entender el origen de las creencias depresivas.

Cómo afecta la ketamina a las creencias

Iniciamos nuestro estudio a raíz de un sorprendente hallazgo clínico en nuestra unidad del Hospital Pitié-Salpêtrière (París). Los pacientes con depresión resistente que recibieron ketamina con fines antidepresivos nos informaron de una extraña sensación: después del tratamiento, su visión del mundo parecía haber cambiado, como si su perspectiva fuera otra.

Las creencias negativas que les habían acompañado durante varios meses parecieron desvanecerse. Algunos pacientes incluso expresaron una sensación de extrañeza ante estos pensamientos, como si hubieran pertenecido a otra persona. Lo más intrigante es que estos cambios parecían estar directamente asociados a la eficacia antidepresiva del tratamiento, aunque no se entendía la causalidad de este vínculo.

Frente a los relatos de nuestros pacientes, sospechamos un efecto de la ketamina sobre los mecanismos de actualización de creencias. En un intento de comprender este fenómeno, realizamos un experimento para evaluar el efecto de la ketamina en la forma en que generamos creencias, en este caso una tarea antes y después del tratamiento.

En esta tarea experimental, pedimos a los sujetos que estimaran su probabilidad de experimentar 40 eventos negativos futuros (por ejemplo, ser mordido por un perro o tener un accidente de coche), así como otras estimaciones que pudieran influir en los procesos estudiados. A continuación, observamos cómo se veían afectadas sus estimaciones de estos 40 eventos negativos, dependiendo de la valencia de esta información.

Sólo cuatro horas después de la administración de ketamina, encontramos una disminución significativa de la integración de la información negativa en la generación de creencias: el sesgo afectivo hacia la información positiva se restableció en los pacientes con depresión resistente. Lo más sorprendente es que este efecto se asoció directamente con una reducción de los síntomas depresivos al cabo de una semana, lo que sugiere que estos cambios cognitivos pueden preceder a la mejora clínica.

Perspectivas de futuro

Estructura 3D de un receptor NMDA
Los receptores NMDA de las neuronas, a los que se une la ketamina, tienen un importante papel en los procesos de plasticidad y predicción del cerebro.
C22H31NO2, CC BY-SA

Todavía se necesita más investigación para comprender los procesos cerebrales asociados a estos cambios, pero hay pruebas considerables de que la señalización mediada por el receptor NMDA está implicada. Estos receptores neuronales intervienen precisamente en el equilibrio exitación-inhibición del cerebro, y parecen ser cruciales para los procesos de predicción y la plasticidad cerebral.

La acción directa de la ketamina sobre la actividad de estos receptores constituiría, por tanto, una vía farmacológica directa de modulación de los mecanismos predictivos, lo que explicaría tanto su efecto antidepresivo de acción rápida como su efecto disociativo. Al modular la forma en que el cerebro utiliza los bloques sensoriales para construir creencias, la ketamina puede ser capaz de modificar los mecanismos subyacentes a las creencias depresivas.

Estas hipótesis abren muchas perspectivas para el desarrollo de tratamientos dirigidos a estos procesos cerebrales, o la combinación de estas moléculas con psicoterapias aumentativas que operan específicamente sobre los sistemas de creencias. Este objetivo está actualmente en el centro del debate de la llamada medicina psicodélica, en particular para la psilocibina, una molécula alucinógena con efectos antidepresivos rápidos como la ketamina. ¿Quizás sea este el camino a seguir para la reconciliación de los enfoques farmacológicos y psicoterapéuticos en psiquiatría?

The Conversation

Hugo Bottemanne ne travaille pas, ne conseille pas, ne possède pas de parts, ne reçoit pas de fonds d’une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n’a déclaré aucune autre affiliation que son organisme de recherche.

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