La hipótesis del doble golpe y la microglía condicionada para explicar por qué afecta la covid-19 al cerebro
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Un tercio de los pacientes que han sufrido COVID-19, de forma severa, manifiesta algún tipo de secuela neurológica. En este artículo se explica la hipótesis del doble golpe, y el fenómeno que la sustenta: el condicionamiento de la microglía. Según esta hipótesis, aquellos enfermos de COVID-19 que sufrieron una inflamación severa en el pasado podrían ser más propensos a dichas secuelas neurológicas.

¿Quién lleva la batuta de la respuesta inmune en el cerebro?

El cerebro vive en un ambiente diferente al resto del organismo. Así, en un individuo sano sano, el medio interno nervioso (el líquido cefalorraquídeo) nunca se mezcla con la sangre (o medio hemal). Esto es así gracias a una serie de barreras que lo rodean y aíslan del resto del organismo, incluidos los elementos del sistema inmune. Esta rigurosa separación entre el cerebro y el resto del organismo hace necesario que el sistema nervioso cuente con su propio sistema defensivo.

Ahí es donde entra en juego la microglía, un tipo celular del sistema nervioso que actúa como “fuerzas y cuerpos de seguridad” del mismo. Descrita por primera vez en 1919 por el vallisoletano Pío del Río-Hortega (discípulo de Santiago Ramón y Cajal), las células de la microglía son también denominadas “macrófagos del cerebro”. Pertenecen, como el resto de macrófagos, al sistema inmune innato, es decir, la primera línea defensiva del organismo. Además de ejercer de “policía”, la microglía es responsable de numerosas funciones tanto en el cerebro normal como en situaciones patológicas.

En un cerebro sano, la microglía se encuentra en un estado de vigilancia permanente chequeando que todo a su alrededor funciona correctamente. Cuando se detecta una alteración en el cerebro, lo que técnicamente denominamos una pérdida de la homeostasis, la microglía inicia y orquesta una respuesta inmune con el objetivo de restablecer la situación de normalidad.

La respuesta es más o menos intensa en función de la gravedad de la alteración que la provocó. Los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos y las infecciones del cerebrales causan la activación de la microglía.

Pero también las enfermedades neurológicas desencadenan una respuesta de la microglía, desde la ansiedad y la depresión hasta las enfermedades neurodegenerativas, pasando por las patologías psiquiátricas. Recientemente se ha visto que incluso las dietas ricas en grasas o una situación de obesidad provocan la activación de estas células.

Cuando la microglía entra en cólera

Las respuestas neuroinflamatorias más severas ocurren en situaciones como la invasión del cerebro por microorganismos, los traumatismos y los accidentes cerebrovasculares. En esos casos, en los que peligra la integridad del tejido nervioso, se produce una respuesta inmune muy intensa. Los niveles de citoquinas (moléculas que intervienen en la inflamación) se disparan. A la vez que células del sistema inmune periférico invaden el cerebro. Esto último debido a que las barreras que aíslan al cerebro se hacen permeables durante esta respuesta inmune.

La finalidad de esta reacción neuroinflamatoria es eliminar la infección y/o reparar el tejido nervioso dañado. Una vez conseguido este objetivo, la microglía vuelve a su estado normal de reposo y vigilancia.

Pero en estas situaciones de neuroinflamación severa, la microglía se activa con tal intensidad que puede quedar “tocada” por un tiempo, incapaz de retornar a su estado de reposo anterior. Es lo que se conoce como microglía condicionada o, utilizando un término coloquial, la “microglía irritada”.

Se caracteriza por desarrollar una respuesta muy exagerada a nuevos estímulos inflamatorios. La microglía condicionada reacciona con tal magnitud que puede ser letal para las neuronas y otras células adyacentes. Se convierten así en elementos peligrosos para el sistema nervioso central.

De alguna forma se puede decir que la microglía tiene memoria de su actividad inflamatoria previa, y en función de eso será su acción en el futuro. La memoria inmunológica es un fenómeno ampliamente reconocido en el contexto del sistema inmune adaptativo. Necesario para que el sistema inmune aprenda a reconocer y luego recordar a sus agresores.

Esta memoria inmunológica es la responsable de la acción a largo plazo de las vacunas. Sin embargo, es un fenómeno que se ha descrito recientemente en el sistema inmune innato, al que pertenecen la microglía y el resto de macrófagos.

La microglía irritada en las enfermedades neurodegenerativas

Otro factor que desencadena el condicionamiento de la microglía es el envejecimiento. Por desgracia, la microglía “se condiciona” por el simple hecho de envejecer. Y responde de forma hiperreactiva y neurotóxica, lo cual puede desencadenar o agravar procesos neurodegenerativos. Por este motivo, los procesos inflamatorios severos o persistentes en edades avanzadas, aunque ocurran a nivel sistémico (fuera del cerebro), pueden tener consecuencias graves.

En ratones, una inflamación severa en etapas tempranas de la vida produce cambios persistentes en la microglía. Si estos ratones se exponen a nuevos estímulos inflamatorios en etapas adultas, la microglía condicionada responderá de manera exacerbada. Dichas respuestas exageradas destruyen sinapsis y producen déficits cognitivos. Por eso habría que tener a la microglía muy en cuenta en futuros tratamientos, especialmente preventivos, de enfermedades neurodegenerativas como el Alzhéimer.

La inflamación crónica afecta a la microglía

Por otra parte, existen evidencias que apuntan a que una situación de inflamación crónica (es decir, persistente en el tiempo) en el organismo puede inducir cambios en la microglía. Dicha activación puede contribuir a desencadenar patologías como la depresión, la esquizofrenia, trastornos del espectro autista y otras alteraciones neurológicas.

El importante papel que la inflamación tiene en el desarrollo de estas patologías se confirma por el hecho de que el tratamiento con fármacos anti-inflamatorios puede revertir estados depresivos.

Se ha comprobado asimismo que en una cepa de ratones que representan un modelo de síndrome de Down las células de la microglía están activadas en exceso. Dicha activación influye en una menor cantidad de contactos sinápticos entre las neuronas del hipocampo, región del cerebro implicada en el aprendizaje y la memoria. En estos ratones, la eliminación de la microglía activada o el uso de fármacos anti-inflamatorios en etapas juveniles mejoró las habilidades cognitivas.

Tormenta de citoquinas y secuelas neurológicas de la covid-19

Un tercio de los pacientes que han sufrido la covid-19 de forma severa manifiesta algún tipo de secuela neurológica. Los casos más graves de covid-19 están asociados a una inflamación sistémica muy severa que causa una tormenta de citoquinas. Esta respuesta inmune extrema puede estar relacionada con las secuelas neurológicas.

Así, se ha propuesto la hipótesis del doble golpe (o del doble estímulo inflamatorio). Según esta hipótesis aquellas personas que antes de contagiarse por SARS-CoV-2 hubieran sufrido una inflamación severa (primer golpe inflamatorio) tendrían la microglía condicionada.

En este escenario, un segundo golpe inflamatorio, causado por la tormenta de citoquinas asociada a la covid-19, actuaría sobre la microglía condicionada, provocando su respuesta exacerbada y neurotóxica. De este modo se explicarían las secuelas neurológicas del SARS-CoV-2, incluso aunque el virus no llegue a entrar en el sistema nervioso.

Un conocimiento más profundo de este estado disfuncional de la microglía abre una puerta a la esperanza para la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso, en donde este tipo celular tiene un papel muy relevante.

The Conversation

Jesús Mateos Grondona recibe fondos de FEDER/Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades – Agencia Estatal
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Ana León Rodríguez y Mar Fernández Arjona no reciben salarios, ni ejercen labores de consultoría, ni poseen acciones, ni reciben financiación de ninguna compañía u organización que pueda obtener beneficio de este artículo, y han declarado carecer de vínculos relevantes más allá del puesto académico citado.

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