¿Por qué desaparecen las neuronas motoras en personas con ELA?
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Ilustración de una neurona motora en proceso de degradación. Shutterstock / Kateryna Kon

Nuestro cuerpo se comunica con el exterior a través de múltiples acciones. La mayoría de ellas son ejecutadas por los músculos del esqueleto, que cumplen las órdenes del sistema nervioso a través de la comunicación existente entre ambos.

En esta comunicación destaca el papel crucial de las neuronas motoras (o motoneuronas), que conectan nuestra voluntad con estos músculos.

Las motoneuronas son células únicas en nuestro organismo, ya que muestran características muy distintivas. Por ejemplo, son células extraordinariamente largas (algunas alcanzan el metro de longitud). Para hacernos una idea, si una célula tipo fuera del tamaño de una pelota de baloncesto, la motoneurona mediría cerca de dos kilómetros y medio.

Pérdida de motoneuronas en pacientes con ELA

Sin embargo, a diferencia de otras células muy largas, solo tiene un núcleo. Este núcleo celular atesora en su interior el material genético. Y en él se encuentran las instrucciones, en forma de ADN, para producir las proteínas indispensables para el buen funcionamiento de la célula.

En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa que actualmente no tiene cura, se produce precisamente una pérdida en el número de estas células y, como consecuencia, también de su función.

El cómo y el porqué de esta pérdida es uno de los enigmas de la medicina. Descrita a finales del siglo XIX, hoy en día se acepta que diversos estímulos lesivos, combinados con una genética susceptible, pueden determinar la aparición de la ELA en los pacientes.

La ELA: un mismo destino con diversos orígenes

Durante el trascurso de esta enfermedad, las personas afectadas presentan alteraciones comunes que finalmente acaban con la parálisis del paciente. Sin embargo, tanto las formas de presentación (asociadas a una herencia familiar o de forma más esporádica), como los lugares (ELA espinal, bulbar y respiratoria) y la velocidad progresión, introducen una elevada variabilidad.

Estos factores dificultan la detección y la clasificación de la enfermedad, generando un retraso en el diagnóstico y en el pronóstico (a qué velocidad y cómo avanzará la enfermedad). De hecho, los especialistas no hablan de una sola ELA sino de diversas patologías que se englobarían bajo la misma denominación.

No obstante, pueden buscarse mecanismos comunes en los distintos pacientes. Entre las vías que se han explorado destacan:

  • La pérdida energética de las motoneuronas.

  • La alteración de determinados iones en el interior de dichas células (particularmente el calcio).

  • Los cambios en el plegado de las proteínas y en la síntesis de lípidos.

  • Además, estas alteraciones pueden involucrar a otras células que se encuentran alrededor de dichas neuronas. Por ejemplo, a las denominadas células gliales.

Una ciudad, sus calles y una biblioteca

Todos los cambios citados pueden ser resultado de la alteración de una estructura del interior de las células denominada retículo endoplasmático (RE).

Si las células fueran una ciudad, el RE sería la red de calles, pasillos, túneles, conducciones y demás redes que conectan todas sus casas y edificios. La estructura del RE está formada por una membrana y dicha membrana presenta varias proteínas muy relevantes en el control del calcio intracelular, la fabricación y plegado de proteínas y lípidos, y parte del control de la función de producción energética.

Una de las partes más diferenciadas del RE es la denominada envoltura nuclear, que rodea, con una doble capa, el núcleo celular citado anteriormente donde se localiza el material genético de la célula. Volviendo al símil de la ciudad, el núcleo podría ser la biblioteca, donde se guardan todas las instrucciones (ADN) de fabricación de los componentes de la célula (proteínas).

¿Y si se han alterado las paredes de la biblioteca, además de la puerta?

Se sabe que en la ELA pueden existir alteraciones en los denominados poros nucleares, las “puertas de la biblioteca”, por donde salen las copias de las instrucciones (ARNm) hacia el resto de la célula, particularmente el RE, para su fabricación. Sin embargo, no se había estudiado si la pared de dicha biblioteca (la membrana del RE) puede verse alterada con la enfermedad.

Esquema en inglés del retículo endoplasmático (RE).
Shutterstock / Designua

Para estudiar dicho cambio, hemos investigado los lípidos de los núcleos celulares procedentes de muestras de sistema nervioso de pacientes con ELA en comparación con los de individuos sanos.

Así, tras el aislamiento de estos núcleos (que son capaces de permanecer estables tras la congelación), separamos los lípidos que los formaban y procedimos al análisis de las posibles diferencias según las muestras vinieran de personas con ELA o sanas. Posteriormente, se validaron los resultados obtenidos estudiando la cantidad de enzimas responsables de la fabricación de dichos lípidos.

Las paredes de la biblioteca estaban afectadas

De forma global, se determinó que al menos 41 lípidos distintos mostraban cambios en sus concentraciones en los núcleos de ambas situaciones. La mayoría, como cabía esperar, eran lípidos de membrana (fosfolípidos). Dentro de ellos, había una alta cantidad de plasmalógenos (un tipo particular de fosfolípido que requiere la síntesis en un orgánulo denominado peroxisoma).

Estudiando estos orgánulos se pudo establecer que la ELA y sus modelos experimentales se asociaban a modificaciones –no descritas hasta la fecha– en enzimas del peroxisoma implicados en la fabricación de este tipo de lípidos.

Asimismo, también se encontraron diferencias en otros lípidos, con roles de señalización (diacilgliceroles) y otros con un papel funcional aún no elucidado en el núcleo (triacilglicéridos). En este último caso, se consiguió demostrar la presencia de los denominados cuerpos o gotas lipídicas en el interior del núcleo de células del sistema nervioso.

En suma, el estudio del lipidoma permite descubrir no solo potenciales moléculas biomarcadores del proceso patológico, sino además plantear hipótesis sobre la patogénesis de las diferentes enfermedades, en este caso la ELA.

The Conversation

El grupo de Manuel Portero-Otin recibe fondos de ISCIII (PI 20/0155), de la Generalitat de Catalunya y donaciones de la Fundació Miquel Valls.

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